Хроническая реакция трансплантат против хозяина в полости рта: оценка активности и местное лечение

После аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток хроническая РТПХ может одновременно поражать слизистую, слюнные железы и ткани, ограничивающие открывание рта. Поэтому оценивать нужно не только белые полосы или язвы: важны питание, сухость, кариес, инфекция, фиброз и новый подозрительный очаг. Местное лечение планируют вместе с трансплантационной командой, с воспроизводимой оценкой исходного состояния и ответа.

Получите сведения о типе и дате трансплантации, подтверждённой хронической РТПХ и других поражённых органах. Запишите текущую иммуносупрессию, противоинфекционную профилактику, последние изменения препаратов, инфекции и доступные анализы. Уточните, когда начались оральные симптомы относительно терапии, чем пациент уже пользуется и как именно применяет средство. Само нахождение за пределами сотого дня после трансплантации не устанавливает хроническую форму: диагноз основан на клинических критериях и исключении альтернатив.²

Опросите пациента о боли и чувствительности при разных продуктах, способности пить, глотать и принимать таблетки, сухости ночью и во время еды, изменении вкуса, открывании рта и гигиене. Оцените состояние зубов, протезов и травмирующих краёв. Наличие болезни в выписке не объясняет автоматически новую одностороннюю язву, лихорадку или припухлость. При невозможности пить, выраженной дисфагии, инфекционных признаках или быстром ухудшении свяжитесь с лечащей командой, определив срочность помощи.

Характерные лихеноидные изменения слизистой относятся к диагностическим признакам по NIH в соответствующем посттрансплантационном контексте. Изолированная сухость, мукоцеле, атрофия, язва или псевдомембрана менее специфичны. Гиперкератотическая бляшка перестала быть самостоятельным диагностическим признаком в пересмотре NIH 2014. Эти различия важны: белый участок может потребовать отдельного исследования, а не автоматического увеличения местной иммуносупрессии.²⁶

Исключайте механическую травму, кандидоз и герпетическую инфекцию, лекарственное поражение, дефицитное состояние и опухоль по клиническим основаниям. Не всякая красная болезненная слизистая является активной РТПХ; несколько причин могут сочетаться. При подозрении на инфекцию выбирают направленные исследования. При необычном, стойком, уплотнённом, растущем или изменившемся очаге необходима оценка показаний к биопсии. Ранее установленная РТПХ не защищает от вторичного рака.

Отдельно документируйте воспаление слизистой, слюнную функцию и склеротические ограничения. Для слизистой отметьте эритему, лихеноидные участки и язвы на фотокарте. Для сухости — жалобы, влажность и признаки слюнной недостаточности, состояние зубов и кандидоз. Для функции — межрезцовое открывание, эластичность тканей, движение языка и смыкание губ. Повторные измерения выполняют одним способом; иначе изменение методики будет выглядеть как лечебный эффект.

Эта шкала 0–3 не равна NIH modified OMRS 0–12, оценивающей эритему, лихеноидные изменения и язвы. Название шкалы и компоненты нужно сохранять в записи, а не сравнивать любые цифры «активности». В серии из 22 направленных пациентов слизистую и функциональное влияние анализировали раздельно; у 20/22 было частичное ограничение питания. Выборка оральной клиники не отражает частоту такого ограничения среди всех реципиентов трансплантата.²³

При распространённом симптомном поражении удобнее раствор для полоскания; при локальном — гель или другая подходящая форма для направленного нанесения. При десневых очагах может потребоваться мягкая лекарственная капа или согласованный способ удержания. Проверьте, не травмирует ли сама капа слизистую, может ли пациент её очищать и снимает ли он её по инструкции. Изменение формы иногда решает проблему доставки лучше, чем простое увеличение концентрации.

Местные кортикостероиды — первая линия лечения симптомного воспалительного орального поражения в MASCC/ISOO 2024. Выбор силы и формы зависит от распространённости, эрозивности, переносимости и системной терапии. Длительное нанесение стероида на губы не рекомендуется; значительная язвенная поверхность и продолжительный курс повышают значение возможной системной абсорбции. Лечебная цель — уменьшение симптомов и восстановление функции при минимально необходимой нагрузке.¹

Назначение должно содержать действующее вещество, концентрацию, объём на применение, частоту, способ использования и контрольную точку. Надпись «дексаметазон 0,1» не является законченным назначением. 0,1 мг/мл соответствует 0,01%, тогда как 0,1% — уже 1 мг/мл. Пациент и готовящая раствор аптека должны видеть одинаковые единицы. Для экстемпоральной формы отдельно подтверждают изготовление, состав, хранение и срок использования.

Это опубликованные диапазоны выбора специалиста, а не указание начинать с максимума или комбинировать оба раствора. Конкретную форму и частоту закрепляют в индивидуальном назначении; раствор используют местно согласно этому назначению. Нельзя самостоятельно заменить его инъекционным препаратом, кремом для кожи или другим раствором с похожим названием. Время контакта и последующие ограничения еды и питья должны быть указаны для выбранной формы, а не восстановлены пациентом по случайной статье.¹

В двойном слепом исследовании Noce набрали 35 человек, рандомизировали 32: 18 получили дексаметазон 0,1 мг/мл, 14 — клобетазол 0,05%. Лечение продолжалось 28 дней; в обеих группах вместе со стероидом применяли нистатин. Симптомы улучшались в обеих группах, но клинический и симптомный ответ был выше при клобетазоле. Исследовали показатели поражения и жалобы, а не устранение всех причин сухости или доказанное предотвращение рака.⁴

Результат не означает, что клобетазол нужен каждому пациенту или что нистатин обязателен при любой форме РТПХ. Небольшое исследование определённого курса не заменяет оценки инфекции, лекарственных взаимодействий и длительной переносимости. Из его аннотации нельзя надёжно восстановить все детали аппликационного протокола. Практически важнее выдать проверяемое назначение, научить применению и сравнить исходный и контрольный результат.

В другом рандомизированном открытом исследовании II фазы Treister исходно распределили 46 человек: 28 к дексаметазону и 18 к такролимусу. В анализ ответа вошли 26 и 14; часть пациентов исключили из-за изменения системной иммуносупрессии или отсутствия финального визита. Главным исходом было уменьшение пациентской оценки чувствительности минимум на три пункта по шкале 0–10. Ответ получили у 15/26 и 3/14; ветвь такролимуса остановили досрочно по двухэтапному дизайну. Это другой критерий, чем полное исчезновение язв, и другая организация исследования, чем двойное слепое сравнение Noce.⁷

Для практики это означает необходимость заранее выбрать, что именно считать ответом. Можно раздельно фиксировать боль или чувствительность, площадь и характер поражения, новые язвы и способность принимать пищу. Если пациенту легче есть, но появляется новая уплотнённая язва, симптомное улучшение не закрывает диагностический вопрос. Если язвы зажили, а сухость и ограничение открывания остались, план продолжается по этим отдельным компонентам. Так численный результат не скрывает клинически важное изменение.

Контроль индивидуального назначения

Перед началом курса сверяют название и концентрацию с изготовленным средством, объём одной порции с мерным устройством, выбранные участки и способ удержания, запрет самостоятельной замены формы, дату оценки и способ связи при ухудшении. На повторном визите проверяют те же пункты. Это помогает отличить истинно недостаточный эффект от ошибки приготовления, единиц или доставки к очагу. Изменения системных препаратов за время курса также записывают: иначе весь ответ ошибочно приписывается только местному средству.

Новые данные о системной безопасности местного клобетазола

В плацебоконтролируемом исследовании II фазы El Jurdi, опубликованном в сентябре 2026 года, рандомизировали 40 пациентов, 35 дошли до оценки на 28-й день. Для 28-дневного лечения раствором клобетазола 0,05% авторы сообщили суммарный ответ 91%; непосредственно плацебоконтролируемая фаза продолжалась 14 дней. Это не означает, что весь 28-дневный ответ был сравнением с плацебо.⁸

Косинтропиновый тест на 28-й день выявил новую надпочечниковую недостаточность у 14 пациентов, ранее не получавших супрафизиологических доз глюкокортикоидов. Знаменатель именно этой подгруппы в аннотации не указан: вычислять риск как 14/35 или 14/40 нельзя. Практически даже хорошо переносимый местный раствор требует согласования совокупной стероидной нагрузки и плана контроля системной безопасности с трансплантационной командой. Полный режим применения из аннотации здесь не реконструируется.⁸

1. Попросить пациента показать упаковку, концентрацию и реальный способ применения; уточнить пропуски и непереносимость.
2. Сопоставить фотокарту, новые язвы, боль и питание; не оценивать эффект только по одному показателю.
3. Проверить кандидоз, HSV, механическую травму и другие объяснения ухудшения; выбрать исследование по клинической задаче.
4. Повторно оценить отдельную стойкую бляшку или язву, включая необходимость биопсии.
5. После этого согласовать изменение формы, интенсивности или другого местного/системного лечения с трансплантационной командой.

При недостаточном эффекте местного стероида специалист может рассматривать топические ингибиторы кальциневрина и другие подходы. При этом учитывают возможное жжение, предупреждения инструкции и длительность применения. Не следует бессрочно наносить препарат на подозрительный участок без морфологического решения. Внутриочаговые вмешательства также требуют установленной природы очага и согласованной оценки рисков.¹

Сухость поддерживает кариес, травму, нарушение питания и кандидоз. Подберите переносимые увлажняющие средства и методы стимуляции при подходящих условиях; медикаментозные стимуляторы назначают с учётом противопоказаний. Кариеспрофилактика включает фторсодержащие средства подходящей концентрации и индивидуальную гигиену, контроль новых поражений и доступности очистки. Болезненность десны и ограничение открытия рта требуют адаптации щётки и профессиональной помощи.

Кандидоз чаще возникает при сочетании слюнной недостаточности и стероидной терапии. Уточните клинику и при необходимости подтверждение, затем выберите противогрибковое лечение с проверкой взаимодействий с иммуносупрессантами. При тяжёлой сухости форма рассасывающейся таблетки может быть непригодна: без слюны она плохо распадается. Пользователям протезов нужны очищение, ночное снятие и согласованный уход за протезом, иначе лечение слизистой оставляет резервуар инфекции.¹⁶

Фиброз и потеря эластичности не обязаны исчезать вместе с заживлением эрозий. Измеряйте открывание рта, движение языка и смыкание губ; фиксируйте боль и реальную функцию. MASCC/ISOO рекомендует ежедневную физическую терапию для сохранения диапазона движений при склеротических изменениях. Упражнения обучают индивидуально и проверяют переносимость; универсальную силовую растяжку через боль не назначают по одной фотографии.

Стоматологический доступ и гигиену адаптируют к сохраняющемуся ограничению. Повторное измерение одним методом помогает различить ухудшение функции и колебание боли. Нельзя автоматически интерпретировать постоянную малую амплитуду как активность воспаления, требующую очередного повышения иммуносупрессии; обсуждают также накопленное повреждение тканей и реабилитационную задачу.¹²

Контроль активного местного курса назначают по тяжести, препарату и ответу; он не равен интервалу профилактического осмотра. Для посталлогенных пациентов с риском cGVHD MASCC/ISOO указывает обследование оральным специалистом каждые 6–12 месяцев и раньше при новых изменениях. Подозрительный очаг требует биопсии по показаниям, без ожидания очередного планового срока.¹

На визите сравнивают слизистую, боль, питание, слюну, состояние зубов, инфекцию и диапазон движения, отмечают побочные эффекты и изменения системной терапии. Успешный результат — пациент поддерживает питание и гигиену, воспалительные очаги контролируются, функция сохраняется, а новые поражения получают самостоятельную диагностическую оценку. Белые полосы или сухость не должны делать клиническую настороженность менее точной.

Ниже — дополнительные кадры к разобранным наблюдениям. Они дополняют фотографии в основных разделах; разные пациенты и этапы обозначены в подписях.

Слизистая при иммуносупрессии: отдельное наблюдение

Источник ³.

1. Yehuda Zadik; Judith E. Raber-Durlacher; Joel B. Epstein; Alessandra Majorana; Alexa Laheij; Elena Bardellini; Nicole Blijlevens; Sharon Elad. MASCC/ISOO Clinical Practice Statement: Management of oral manifestations of chronic graft-versus-host-disease Supportive Care in Cancer. 2024. Источник · DOI: 10.1007/s00520-024-08686-x.
2. Madan H. Jagasia; Hildegard T. Greinix; Mukta Arora; Kirsten M. Williams; Daniel Wolff; Edward W. Cowen; Jeanne Palmer; Daniel Weisdorf; Nathaniel S. Treister; Guang-Shing Cheng; Holly Kerr; Pamela Stratton; Rafael F. Duarte; George B. McDonald; Yoshihiro Inamoto; Afonso Vigorito; Sally Arai; Manuel B. Datiles; David Jacobsohn; Theo Heller; Carrie L. Kitko; Sandra A. Mitchell; Paul J. Martin; Howard Shulman; Roy S. Wu; Corey S. Cutler; Georgia B. Vogelsang; Stephanie J. Lee; Steven Z. Pavletic; Mary E.D. Flowers. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report Biology of Blood and Marrow Transplantation. 21(3):389–401.e1; online 18 December 2014. 2015. Источник · DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.12.001.
3. Nawaporn Pengpis; Titipong Prueksrisakul; Chantiya Chanswangphuwana. Clinical characteristics of oral chronic graft-versus-host disease according to the 2014 National Institutes of Health (USA) consensus criteria Medicina Oral, Patología Oral y Cirugía Bucal. 2023. Источник · DOI: 10.4317/medoral.25629.
4. Cesar W Noce; Alessandra Gomes; Vanessa Shcaira; Maria Elvira P Corrêa; Maria Cláudia R Moreira; Arley Silva Júnior; Lúcio Souza Gonçalves; Marcia Garnica; Angelo Maiolino; Sandra R Torres. Randomized double-blind clinical trial comparing clobetasol and dexamethasone for the topical treatment of symptomatic oral chronic graft-versus-host disease Biology of Blood and Marrow Transplantation.20(8):1163–1168. 2014. Источник · DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.04.009.
5. David Dean; Herve Sroussi. Oral Chronic Graft-Versus-Host Disease Frontiers in Oral Health. 2022. Источник · DOI: 10.3389/froh.2022.903154.
6. National Cancer Institute. PDQ Supportive and Palliative Care Editorial Board. Oral Complications of Cancer Therapies (PDQ®)–Health Professional Version NCI PDQ. Diagnosis and management of oral chronic GVHD,Table8. 2026. Источник.
7. Nathaniel Treister; Shuli Li; Haesook Kim; Mark Lerman; Ahmed Sultan; et al. An Open-Label Phase II Randomized Trial of Topical Dexamethasone and Tacrolimus Solutions for the Treatment of Oral Chronic Graft-versus-Host Disease Biology of Blood and Marrow Transplantation.22(11):2084–2091. 2016. Источник · DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.08.020.
8. Najla El Jurdi; Leah I. Leinbach; Lauren M. Curtis; Joshua T. Dodge; Keith T. Schmidt; Jack A. Yanovski; Ana C. Costa-da-Silva; Cody J. Peer; Rubina Sharma; Jeremy J. Rose; Monica M. Cho; Haksong Jin; Judith Starling; Daniele N. Avila; Licia R. Masuch; William D. Figg; Carol W. Bassim; Christopher G. Kanakry; Frances T. Hakim; Steven Z. Pavletic; Jacqueline Wiesehan Mays. A randomized phase 2 placebo-controlled trial of clobetasol solution for oral chronic graft-versus-host disease therapy Blood Advances. Published online 25 September 2026; bloodadvances.2026020880. 2026. Источник · DOI: 10.1182/bloodadvances.2026020880.